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小鼠異種移植模型構(gòu)建

簡要描述:小鼠異種移植模型構(gòu)建是指將人類的腫瘤組織、細(xì)胞或其他生物樣本移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi),從而構(gòu)建的用于研究人類疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及藥物篩選和療效評估的實(shí)驗(yàn)?zāi)P汀?

  • 更新時(shí)間:2025-07-09
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詳細(xì)介紹

一、模型定義與核心價(jià)值

小鼠異種移植模型是將人類或同源動(dòng)物腫瘤組織/細(xì)胞移植至免疫缺陷或免疫健全小鼠體內(nèi),模擬腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及治療響應(yīng)的實(shí)驗(yàn)體系。其核心價(jià)值在于:

  1. 高度臨床相關(guān)性:保留原發(fā)腫瘤的遺傳異質(zhì)性、組織病理特征及藥物敏感性,優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞系。

  2. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)橋梁:作為臨床前藥物篩選的核心平臺(tái),顯著降低臨床試驗(yàn)失敗率。


二、模型分類與構(gòu)建方法

(一)按腫瘤來源分類

模型類型操作要點(diǎn)優(yōu)勢與局限
CDX模型體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系(如HCCLM3、H1299)接種至裸鼠皮下/原位操作簡單、周期短(4-6周),但喪失腫瘤微環(huán)境
PDX模型患者新鮮腫瘤組織移植至NOG/NSG小鼠腎包膜或皮下保持腫瘤異質(zhì)性與臨床一致性,但成本高(3-12個(gè)月)
GEMM同種移植基因工程小鼠(如KPC胰腺癌模型)自發(fā)腫瘤移植至同系免疫健全鼠保留完整免疫微環(huán)境,適用于免疫療法研究

(二)關(guān)鍵操作技術(shù)

  1. 移植部位選擇

    • 皮下移植:操作簡便,但轉(zhuǎn)移率低(如子宮內(nèi)膜癌僅20%)

    • 原位移植(肝/肺/前列腺):模擬器官特異性微環(huán)境,轉(zhuǎn)移率高(如肝癌Hepa1-6細(xì)胞肝內(nèi)注射)

    • 腎包膜下移植:血管豐富,移植成功率提升30%

  2. 宿主小鼠品系

    品系免疫缺陷類型適用場景
    BALB/c nudeT細(xì)胞缺失CDX基礎(chǔ)研究
    NOD/SCIDT/B/NK細(xì)胞缺陷PDX移植成功率>60%
    NSG/NOG無成熟淋巴細(xì)胞高侵襲性腫瘤建模
    C57BL/6免疫健全GEMM同種移植

技術(shù)突破點(diǎn)

  • PDX優(yōu)化:Matrigel混合移植提升血管生成;

  • GEMM改造:Cre-loxP系統(tǒng)時(shí)控激活致癌基因(如Tamoxifen誘導(dǎo)Kras突變)。


三、評估指標(biāo)體系與驗(yàn)證

(一)核心評價(jià)指標(biāo)

類別檢測方法意義
腫瘤生長游標(biāo)卡尺測量體積(V=0.5×長×寬2)治療組抑瘤率>50%視為有效
轉(zhuǎn)移能力活體成像(熒光素酶標(biāo)記)、組織切片原位模型肺/肝轉(zhuǎn)移率>40%
分子保真性全外顯子測序、IHC染色PDX模型遺傳一致性>85%
藥效響應(yīng)治療前后腫瘤體積/重量變化預(yù)測臨床響應(yīng)相關(guān)性R2=0.79

(二)病理與功能驗(yàn)證

  • 組織學(xué):HE染色驗(yàn)證腺管結(jié)構(gòu)、間質(zhì)浸潤(如胰腺癌KPC模型纖維化特征)

  • 免疫微環(huán)境:流式檢測T細(xì)胞浸潤(CD3?CD8?)、PD-L1表達(dá)

  • 動(dòng)態(tài)監(jiān)測:Micro-CT跟蹤肺轉(zhuǎn)移;血氧yi評估組織缺氧


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